La construcción empezó en el 298 DC y terminó en el 306 DC; la construcción involucró miles de esclavos. Estas termas tuvieron un papel central en la vida social de Roma porque para ellos no era solo un lugar para la higiene, sino un lugar de reunión y un tipo de centro cultural. Las termas podían contener hasta 3000 personas al mismo tiempo, y comprende muchas piscinas de diferentes temperaturas, baños de mármol caliente, áreas separadas para hombres y mujeres, salas de vapor, jardines, restaurantes, gimnasios, galerías de arte, bibliotecas y auditorios.

El enorme complejo de las termas tenía un edificio central con calidarium, tepidarium y natatio (se conservan aún salas para baños calientes o tibios y piscinas llenas de agua fría) dispuestos en el eje corto, y gimnasios en ambos lados del eje largo, con un gran patio alrededor usado como jardín. Dentro el complejo se encontraban áreas abiertas (probablemente usadas como salas de conferencias), salas rectangulares amplias (bibliotecas) y salas circulares a las esquinas oeste y sur, más tarde convertidas en la iglesia de San Bernardo a las Termas, y una torrecilla en un restaurante.

Hoy en día, Plaza de la República traza la línea de la gran exedra de las termas, en frente de la cual se encontraban el calidarium, tepidarium y el frigidarium, transformados en el 1561 por Miguel Ángel en la iglesia de Santa María de los Ángeles.

Los edificios que rodean Santa María de los Ángeles son también partes recicladas de las Termas de Diocleciano, incluyendo la iglesia redonda de San Bernardo y el edificio redondo en la esquina de Via Viminale y Via di Terme di Diocleziano. Inmediatamente a la izquierda de la iglesia, otro calidarium fue antiguamente usado como planetario y es hoy el Aula Octagonal, parte del Museo Nacional Romano. Es una sala con domo que contiene estatuas de mármol tomadas de las termas de Caracalla y Diocleciano, y dos notables estatuas de un boxeador y un atleta del Colle Quirinale. Las excavaciones muestran los hornos para calentar el agua de las termas y los cimientos de otro edificio del tiempo de Diocleciano.

El museo fue fundado en el 1889 y heredó las pre-existentes colecciones incluyendo la de la Familia Ludovisi y la colección del Museo Kircheriano. El museo contiene una considerable colección epigráfica formada por casi 10000 inscripciones, sarcófagos, mosaicos y frescos. Una sección del museo está dedicada a las obras de arte provenientes de las villas imperiales.