Doveva la sua dignità cardinalizia alla sorella, la bella Giulia Farnese, moglie di Orsino Orsini e favorita di Alessandro VI, Rodrigo Borgia (1492-1503).

Da cardinale ebbe numerosi figli, ma ne legittimò solo tre: Pier Luigi, Paolo, Costanza.

Pierluigi fu da lui nominato, appena assurto al soglio pontificio, Gonfaloniere della Chiesa, duca di Castro, Nepi, Ronciglione, Caprarola e quindi di Parma e Piacenza.

Nominò poi due nipoti cardinali: Alessandro, figlio quindicenne di Pierluigi e Ascanio figlio sedicenne di Costanza.

Alessandro si rivelò nel tempo un grande mecenate, portando a termine i lavori dei palazzi Farnese a Roma e a Caprarola, iniziati dallo zio , affidati ambedue prima ad Antonio da Sangallo il Vecchio (1455-1534) e quindi al Vignola, Jacopo Barozzi (1507-1573) e fece anche edificare la Chiesa del Gesù a Roma (1568-1575), iniziata dal Vignola nel 1568 e proseguita da Giacomo Della Porta fino al 1573.

Ascanio, detto cardinale di Santa Fiora (la madre Costanza era andata sposa a Bosio Sforza, conte di S. Fiora), fece costruire in S. Maria Maggiore la cappella dell’Assunta (o Sforza), eretta su disegno del Buonarroti e realizzata da Giacomo Della Porta (1564-1573).