Come attesta un documento del 9 marzo 1473, il Polittico di San Gregario fu commissionato ad Antonello dalla badessa del monastero di Santa Maria extra moenia, suor Fabria Cirino, il cui stemma di famiglia compare ai piedi del San Gregorio. Il polittico, composto allo stato attuale da cinque pannelli raffiguranti la Madonna in trono col Bambino tra San Gregorio e San Benedetto ed in alto l'Angelo annunciante e l'Annunciata, dovette essere smembrato in epoca molto antica, forse nel 1537, quando venne distrutto l'antico monastero per far posto alle nuove mura cittadine; e con ogni probabilità già da allora andò dispersa la parte centrale della cimasa che, come è stato ragionevolmente supposto in base alle modeste repliche esistenti, doveva rappresentare una Pietà o un Cristo morto sorretto dagli angeli.
Già diviso nel Settecento -la tavola centrale nel parlatorio delle monache e gli altri quattro scomparti in sagrestia- fu ricomposto nel Museo Civico peloritano agli inizi del nostro secolo. Il polittico, che subì gravi danni nei terremoti del 1783 e del 1908, è stato restaurato dal pittore messinese Letterio Subba nel 1842, nel 1915 dal Cavenaghi e poi nel 1942, con un radicale intervento, dall'Istituto Centrale del Restauro; attualmente è in corso una nuova pulitura, presso il laboratorio del Museo di Messina, che per il momento ha interessato solo l'angelo annunciante del registro superiore.
"Ma passiamo al polittico di Messina, del 1473. Nel suo aspetto generale esso non è già, quale ci si attenderebbe in un ambiente catalano una mostruosa macchina fiammingheggiante, al contrario
una semplice struttura analoga ai polittici della scuola Centrale di Piero, con l'Annunciazione e tre scomparti principali dove le figure, sebbene quasi su fondo unito tendono a disporsi obliquamente in relazione architettonica col riquadro centrale.
[...] Il fondo unito si trova anche nella scuola dell'Italia centrale e serve a rendere più sensibile lo squadro liminale - non lineare - delle forme. Soltanto nei due angeli sopra il gruppo divino Antonello indulge alle forme intristite care ai fiamminghi senza comprendere che anche dotando di lineamenti regolari quelle figurette e facendo servire le curve esterne delle ali a misurare le forme sottostanti, esse non potevano organizzare i loro piani microscopici insieme con quelli larghi e solenni del gruppo divino.
Il quale, ognuno vede, come dalla testa alla cintola della Vergine, si potrebbe includere in una finissima campana di cristallo terso, tanto ampiamente si raccordano le forme ovoidali della testa della madre con quelle del bimbo che tende d'includersi a sé nella forma ideale di una sfera rigirandosi poco a poco sotto la testa sbocciata sul torso pieno, volume singolo nel volume totale! Che dire dei simboli sparsi della sfera, che regola per così dire le forme del bimbo, delle ciliege cristalline, del rosario granito caduto al suolo?
Questi simboli dello stile che si trovano in ogni artista quattrocentesco sono eccezionalmente importanti nella scuola prospettica italiana. La sfera cara a Piero dove la ritroviamo spesso, passa ad Antonello e a tutta la scuola di Venezia, come la rivediamo in tutti i pittori che con Piero hanno avuto qualche relazione.
[...] Anche più caratteristici sono i due vescovi, soprattutto la figura di quel di sinistra obliquata sopra un piano prospettico convergente al centro del polittico, profilo di colonna dorica arcaica in cui soltanto le braccia formano un' entasi prodigiosa, finché rastremata nettamente fino al collo ne sbuca la testa granita, la testa sferica del raso vescovo meridionale che s'imbocca nella mitria di scelta conica, così bene - permettete? - come un ovo nell' ovaiolo!
Che dire dell'intonazione solare a piombo che aumenta il risalto sferico delle forme, anche minime, compiendo sulle perline della mitria del vescovo a destra lo stesso ufficio isolatore che in Piero aveva servito a concludere in gocce preziose i piccoli porri sulla guancia del duca d'Urbino - un effetto tanto monumentale nella sua esaltazione del particolare infinitesimo che lo ricerchereste invano in tutto il Quattrocento fiammingo?" (Longhi, 1914).
"Qui è riassunto tutto il percorso mentale, e persino il repertorio iconografico di Antonello.
La Vergine è incoronata da due angeli, come l'ultima delle Madonne leggenti, e sta solenne sul trono a panca, contro il teso fondale di stoffa, come le giovanili madonne 'turrite'; S. Gregorio e S. Benedetto hanno l'imponente pesantezza dei profeti del Maestro di Aix, e l'anima fiamminga di Antonello scintilla nei preziosi estofados, nelle delicate lucentezze delle ali ponentine degli angeli, nei grani perfetti del rosario, nel lucore terso delle ciliege, nei nitidi tagli delle ombre portate. Ma su tutto è calata, sintetica e unificante, la misura di Piero; il cui polittico di Perugia sembra esplicitamente citato per l'accorgimento del suppedaneo del trono, che, dal pannello centrale con la Vergine, trapassa nei laterali, e suggerisce, assieme al parapetto dello sfondo, la continuità dello spazio. [...]
Questi e altri elementi, come il suppedaneo aggettante, il rosario sgranato sul vuoto, il piede e il pastorale del S. Benedetto, il piede del S. Gregorio, spinti avanti, oltre il limite del piano di appoggio, verso e fin entro lo spazio dell'osservatore, danno una straordinaria sensazione di spazialità logica e profonda, cui la luce limpida aggiunge una verità delicata" (Marabottini, cat. Messina 1981).

"Il complesso costituisce una novità nel percorso noto di Antonello perché sostituisce al tipo della 'icona' con storiette laterali, ancora legata al modello ibericonapoletano usato da Colantonio e da Antonello stesso per il San Nicola nel decennio precedente, il nuovo polittico 'italiano' che unisce le varie tavole nell'unità del punto di vista prospettico" (Sricchia Santoro, 1986).